Антифосфолипидный синдром: симптомы, диагностика и лечение

Молодая женщина переносит инсульт без атеросклероза и гипертонии. У другой — три выкидыша подряд без гинекологической патологии. Третий пациент — тромбоз глубоких вен в 30 лет без видимой причины. За всеми этими историями может стоять один диагноз — антифосфолипидный синдром. Это аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система производит антитела, атакующие собственные фосфолипиды и запускающие патологическое тромбообразование.

Что такое антифосфолипидный синдром и как он развивается

Антифосфолипидный синдром (АФС, синдром Хьюза) — приобретённое аутоиммунное тромбофилическое состояние, при котором в крови циркулируют антифосфолипидные антитела (аФЛ), повышающие склонность к тромбозам артерий и вен, а у беременных женщин — к патологии плаценты и потерям беременности.

В норме фосфолипиды — компоненты клеточных мембран — недоступны для иммунной системы. При АФС по неизвестным причинам иммунитет начинает вырабатывать антитела к фосфолипидам (прежде всего к кардиолипину и бета-2-гликопротеину I) и к связанным с ними белкам. Эти антитела нарушают нормальную работу системы свёртывания сразу в нескольких точках: они активируют тромбоциты и клетки эндотелия сосудов, подавляют естественные антикоагулянтные механизмы и нарушают фибринолиз. Результат — избыточное тромбообразование в сосудах любого калибра и любой локализации.

АФС входит в группу тромбофилий — состояний с повышенной склонностью к тромбозам. Его принципиальное отличие от наследственных тромбофилий (дефицит протеина C, мутация Лейдена) — приобретённый характер и аутоиммунная природа. Это означает, что в отличие от генетических нарушений, АФС теоретически поддаётся влиянию лечения, направленного на иммунную систему.

АФС может существовать как самостоятельное заболевание (первичный АФС) или в рамках другого аутоиммунного заболевания — чаще всего системной красной волчанки (вторичный АФС). Около 30–40% пациентов с СКВ имеют антифосфолипидные антитела, и у части из них развивается клинически выраженный АФС.

Причины и факторы риска антифосфолипидного синдрома

Точная причина выработки антифосфолипидных антител неизвестна. Как и при большинстве аутоиммунных заболеваний, вероятно взаимодействие генетической предрасположенности с триггерами среды.

Генетические факторы. АФС не является наследственным заболеванием в строгом смысле, однако определённые варианты HLA-системы ассоциированы с более высоким риском выработки аФЛ.

Инфекционные триггеры. Ряд инфекций — вирус Эпштейна–Барр, цитомегаловирус, парвовирус B19, некоторые бактерии — могут индуцировать транзиторное появление антифосфолипидных антител у здоровых людей. Как правило, они исчезают в течение нескольких месяцев и не вызывают тромбозов; патологическими считаются только антитела, сохраняющиеся более 12 недель.

Лекарственные препараты. Некоторые медикаменты (гидралазин, прокаинамид, хлорпромазин) способны индуцировать аФЛ, однако лекарственный АФС редко проявляется тромбозами.

Сопутствующие аутоиммунные заболевания. Системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром Шёгрена — наиболее значимые факторы риска вторичного АФС.

Пол и возраст. АФС значительно чаще встречается у женщин (соотношение женщин к мужчинам — примерно 5:1), преимущественно в репродуктивном возрасте. У мужчин манифестация чаще связана с артериальными, а не венозными тромбозами.

Симптомы антифосфолипидного синдрома

Клиника АФС определяется локализацией тромбозов и степенью поражения органов. Заболевание может поражать практически любой орган.

Венозные тромбозы — самое частое проявление. Тромбоз глубоких вен нижних конечностей с последующей тромбоэмболией лёгочной артерии встречается примерно у половины пациентов с тромботическими событиями при АФС. Характерна склонность к рецидивам без адекватной антикоагулянтной терапии.

Артериальные тромбозы — ишемический инсульт и транзиторные ишемические атаки (ТИА) у молодых людей (до 45–50 лет) без традиционных факторов риска — один из главных клинических сигналов АФС. Инфаркт миокарда у молодых людей без атеросклероза, тромбоз сетчатки, ишемия конечностей.

Акушерские осложнения — подробно рассмотрены в следующем разделе.

Тромбоцитопения — снижение числа тромбоцитов, как правило умеренное (обычно 50–150 × 10⁹/л). Парадоксально сочетается с тромбозами, а не кровотечениями, поскольку тромбоциты при АФС гиперактивированы.

Сетчатое ливедо (livedo reticularis) — характерный синевато-фиолетовый сетчатый рисунок на коже, особенно на конечностях, из-за нарушения микроциркуляции. Само по себе не опасно, но служит важным клиническим маркером АФС.

Клапанная патология сердца — вегетации или утолщение митрального и аортального клапанов (синдром Либмана–Сакса) выявляются при эхокардиографии у части пациентов.

Поражение почек — тромбоз почечных артерий или артериол, нефротический синдром; нефротический синдром при АФС встречается реже, чем при волчаночном нефрите.

Артериальная гипертония при АФС часто связана с поражением почечных сосудов и нередко плохо поддаётся стандартной терапии.

Катастрофический АФС (КАФС) — редкое (< 1%), но жизнеугрожающее осложнение: одновременное тромбирование мелких сосудов множества органов в течение нескольких дней. Летальность без лечения достигает 50%.

Акушерский АФС: угроза для беременности

Акушерский АФС — одна из главных причин привычного невынашивания беременности и тяжёлых акушерских осложнений. Антифосфолипидные антитела поражают плаценту через тромбоз её сосудов и прямое повреждение клеток трофобласта.

Критерии акушерского АФС включают:

• три и более последовательных выкидыша до 10 недель беременности;
• одну или более потерю морфологически нормального плода после 10 недель;
• преждевременные роды до 34 недель из-за тяжёлой преэклампсии или плацентарной недостаточности.

Ранние выкидыши при АФС отличаются от хромосомных тем, что происходят регулярно, а эмбрион — морфологически нормальный. Для женщин с привычным невынашиванием тестирование на аФЛ является обязательным этапом обследования.

Без лечения риск потери беременности при АФС превышает 90%. При назначении комбинации низкомолекулярного гепарина и низкодозного аспирина с момента подтверждения беременности (а в части случаев — с этапа планирования) частота живорождения достигает 70–80%. Планирование беременности при АФС требует обязательной консультации гематолога или ревматолога совместно с акушером. Подробнее о ранних признаках беременности при мониторинге АФС — в статье первые признаки беременности.

Диагностика: какие анализы подтверждают АФС

Диагноз АФС устанавливается по Сиднейским критериям (2006) при наличии хотя бы одного клинического критерия и хотя бы одного лабораторного, подтверждённого дважды с интервалом не менее 12 недель.

Лабораторные критерии — три группы антител:

• Волчаночный антикоагулянт (ВА) — функциональный тест: антитела удлиняют фосфолипидзависимые коагуляционные тесты in vitro. Определяется через анализ свёртывания крови (АЧТВ, дРВВТ). Парадокс: «антикоагулянт» in vitro — мощный прокоагулянт in vivo.
• Антикардиолипиновые антитела (аКЛ) IgG и IgM — иммуноферментный анализ; диагностически значимы средние и высокие титры (> 40 GPL или MPL).
• Антитела к бета-2-гликопротеину I (анти-β₂ГП-I) IgG и IgM — наиболее специфичный маркер истинного АФС.

Наличие всех трёх групп антител («тройная позитивность») — маркер наиболее высокого тромботического риска.

Дополнительные анализы:

• Д-димер — повышен при активном тромбозе; используется для подтверждения тромботического события и мониторинга лечения.
• Общий анализ крови — тромбоцитопения как проявление АФС.
• Антинуклеарные антитела (ANA), анти-dsDNA — для исключения сопутствующей СКВ.
• Функция почек — оценка почечного поражения.

Принципиальное правило: положительный тест на аФЛ при первом исследовании — не диагноз. Требуется обязательное подтверждение через ≥ 12 недель. Транзиторные аФЛ при инфекциях клинически незначимы.

Лечение антифосфолипидного синдрома

Лечение АФС направлено на предотвращение повторных тромбозов и акушерских осложнений — вылечить аутоиммунный процесс и устранить антитела современная медицина пока не может.

При тромботическом АФС:

• Варфарин — исторически основной препарат для долгосрочной вторичной профилактики тромбозов при АФС. Целевое МНО 2,0–3,0 при венозных тромбозах; при артериальных — нередко 3,0–4,0. Требует регулярного лабораторного контроля.
• Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) (ривароксабан, апиксабан) — менее эффективны при «тройной позитивности» по данным клинических исследований; применяются только у пациентов с низким тромботическим профилем и при невозможности использования варфарина.
• Гидроксихлорохин — иммуномодулятор с антитромботическим эффектом; рекомендуется всем пациентам с АФС, особенно при сопутствующей СКВ.
• Статины и низкодозный аспирин — добавляются при высоком сердечно-сосудистом риске.

Продолжительность терапии: при первом венозном тромбозе — пожизненная антикоагуляция, если подтверждена «тройная позитивность» или был артериальный тромбоз; при изолированной позитивности и первом событии — возможно ограниченный курс с тщательной оценкой риска.

При акушерском АФС (без тромбоза в анамнезе):

• Комбинация низкомолекулярного гепарина (НМГ) + низкодозного аспирина (75–100 мг/сут) с момента подтверждения беременности — или ещё на этапе планирования — до 34–36 недель, затем переход только на аспирин.
• При неэффективности стандартной схемы добавляют гидроксихлорохин или внутривенный иммуноглобулин.

При катастрофическом АФС — интенсивная терапия: антикоагуляция высокими дозами гепарина, глюкокортикоиды, плазмаферез, внутривенный иммуноглобулин.

Когда нужно обратиться к врачу

Обязательная консультация ревматолога или гематолога при:

• тромбозе любой локализации у лиц до 50 лет без традиционных факторов риска;
• инсульте или ТИА у молодого человека без артериальной гипертонии и атеросклероза;
• двух и более выкидышах подряд или одной потере беременности после 10 недель;
• сочетании тромбоцитопении и тромботических событий;
• характерном сетчатом ливедо в сочетании с любым из вышеперечисленных.

Наличие антифосфолипидных антител без клинических событий — «носительство аФЛ» — не является диагнозом АФС и не требует антикоагуляции, однако предполагает устранение дополнительных факторов риска тромбоза. Не интерпретируйте результаты анализов самостоятельно — тактику лечения определяет врач.

Материал носит информационный характер и не заменяет консультацию врача.